MDX został stworzony od podstaw jako osobny, premium model dla marki Acura, ustanawiając nowy kierunek w podejściu producenta do rynku.
W 2000 roku Honda zaprezentowała model MDX, który nie miał odpowiednika w ofercie Hondy. Choć oparty był na tej samej platformie średniej wielkości, co Accord i Odyssey, wyglądał zupełnie inaczej. Dodatkowo, oferował ekskluzywne materiały oraz najlepszy silnik Hondy z tamtych czasów, trwały silnik V6 o pojemności 3,5 litra, znany jako J35.
Stylistyka nadwozia przypominała SUV-a, ale z odrobiną sportowego charakteru. Maska nie sugerowała chęci zdobywania gór, lecz raczej miała przyciągać spojrzenia przed lokalnymi szkołami. Kanciaste reflektory, cofnięte na bokach, zawierały kierunkowskazy w rogach. Dolny zderzak miał szerokie poziome wloty, które pomagały w chłodzeniu silnika, a na zewnętrznych bokach zainstalowano lampy przeciwmgielne. Z profilu, wyraziste nadkola i ukośne słupki C oraz tylna klapa tworzyły dynamiczną sylwetkę crossovera Acura.
Wewnątrz, przestronność wnętrza była komfortowa i odpowiednia dla pięciu dorosłych pasażerów. Z przodu, dwa kubełkowe fotele z bocznymi podparciami oddzielał wysoki środkowy tunel z podłokietnikiem i schowkiem. W zestawie wskaźników, centralne miejsce zajmował prędkościomierz, a po lewej stronie znajdował się obrotomierz, zaś po prawej dwa główne wskaźniki paliwa i temperatury. Na centralnej konsoli zainstalowano system multimedialny, który był dostępny z funkcjami nawigacji satelitarnej. Z tyłu, rozkładana ławka oferowała wystarczająco miejsca dla trzech dorosłych. Opcjonalnie, Acura dostarczała dwa dodatkowe siedzenia w bagażniku, które były odpowiednie tylko na krótkie przejażdżki.