W porównaniu do poprzedniej generacji, Mercedes-Benz Klasy S w wersji W221 stanowił rewolucję w zakresie designu, technologii, luksusowych funkcji, a nawet rozmiaru. Podczas gdy W220 był krokiem wstecz w stosunku do ogromnego W140, W221 był większym samochodem pod każdym względem, wracając do tradycyjnych metod produkcji luksusowego sedana. Z bardziej muskulaturą i agresywną sylwetką, model ten sygnalizował swoje czołowe miejsce w ofercie Mercedes-Benz w sposób jednocześnie wyrazisty i subtelny.
Zaprezentowany na Targach Motoryzacyjnych we Frankfurcie w 2005 roku jako model na 2006 rok dla wszystkich rynków, W221 Klasa S wprowadził radykalną zmianę stylu w porównaniu do swojego poprzednika W220. Oferował mieszankę luksusu, wynikającego z ogromnych rozmiarów oraz bardziej agresywnej postawy dzięki uwydatnionym nadkolom i bardziej pionowej, dominującej kratce chłodnicy.
Przednia część była nieco mniej rzucająca się w oczy w porównaniu do rywali. Niemniej jednak, chromowane akcenty, duże rozmiary i niemal doskonałe proporcje sedana nadawały mu niemal królewski wygląd. Jednocześnie, gładsze linie designu sprawiały, że wydawał się bardziej zwrotny, niż sugerowałyby jego duże rozmiary. Podczas gdy przerośnięte nadkola dominowały profil boczny, tylna część modelu wyróżniała się bardziej wyrafinowanymi krzywiznami i opływowymi światłami tylnymi, podobnymi do tych, które można znaleźć w znacznie większych modelach Maybach 57 i 62.
Jak to zwykle bywa w przypadku większości generacji Klasy S, magia działo się wewnątrz. Kabina była wypełniona materiałami najwyższej jakości, w tym wysokogatunkową skórą, drewnianymi akcentami oraz szczotkowanym aluminium. Szczególną uwagę poświęcono izolacji akustycznej, dzięki czemu W221 miał najcichsze wnętrze w swoim segmencie. Fotele przednie miały wiele elektrycznych ustawień, ogrzewanie i wentylację, a nawet funkcję masażu. Jednocześnie pasażerowie tylnych siedzeń mogli być rozpieszczani udogodnieniami podobnymi do tych dostępnych w fotelach klasy premium.
Jak to już stało się tradycją, awangardowa technologia była obecna w najwyżej ocenianym modelu Mercedes-Benz, z systemem infotainment Comand, który zapewniał centralne sterowanie nawigacją, dźwiękiem oraz poprawionymi ustawieniami klimatyzacji. Mówiąc o innowacyjnym wielostrefowym sterowaniu klimatem, wykorzystywał on nawet czujniki do określenia kąta padania promieni słonecznych na samochód.
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, W221 Klasa S była bez wątpienia najbezpieczniejszym samochodem w swoim segmencie, dzięki ulepszystemu systemowi Pre-Safe, który wykorzystywał technologię radarową do wykrywania potencjalnych kolizji i podejmowania działań zapobiegawczych, takich jak automatyczne zamykanie okien, napinanie pasów bezpieczeństwa i dostosowanie siedzeń w celu ochrony przy zderzeniach.
Kolejną nowością dla Mercedes-Benz był system Night View Assist, który wykorzystywał technologię podczerwieni do poprawy bezpieczeństwa i widoczności podczas nocnej jazdy. Ulepszony system zawieszenia Airmatic zapewniał zarówno komfort, jak i dynamikę, dzięki niezliczonym automatycznie dostosowywanym ustawieniom, w zależności od preferencji kierowcy. System Active Body Control był opcjonalnie dostępny w niższych modelach lub standardowo w wersji najwyższej.