W walce z głównym rywalem, BMW E60 M5, Mercedes-Benz zauważył, że jego model E 55 był w tyle pod względem mocy, więc postanowił to zmienić i zaprezentował model E63 AMG.
Gdy Mercedes-Benz wprowadził lifting trzeciej generacji klasy E, znanej jako W211, zrezygnował z modelu E 55 AMG na rzecz większego E 63 AMG. Choć nowy model nie miał doładowania, oferował większą moc i dwa dodatkowe biegi w automatycznej skrzyni biegów. Dzięki temu lepiej konkurował w bezpośredniej rywalizacji z M5 napędzanym silnikiem V10 i był nawet szybszy niż niektóre supersamochody. Co najważniejsze, dźwięk naturalnie zasilanego silnika V8 zachwycał właścicieli i przechodniów.
Model E63 AMG z 2006 roku zyskał nowy, odmieniony przód z A-kształtną atrapa chłodnicy w dolnym zderzaku oraz czterema poziomymi żeberkami zamiast pięciu. Po bokach zamontowano standardowe 18-calowe lekkie felgi w unikalnym pięcioramiennym wzorze. Z tyłu, przeprojektowane światła tylne miały jedną, wyższą lampę cofania, zamiast V-kształtnej z poprzednika. Aby uzupełnić sportowy wizerunek pojazdu, AMG dodało również spojler na klapie bagażnika oraz cztery owalne rury wydechowe pod tylnym zderzakiem.
Wnętrze nie różniło się znacząco od reszty gamy klasy E. Wyposażone było w nowe wskaźniki z czarnym tłem na desce rozdzielczej oraz nową kierownicę. Dodatkowo, wersja AMG miała aluminiowe pedały. Jako opcję, producent oferował kierownicę owiniętą Alcantarą i wykończenia z włókna węglowego zamiast drewnianych.