Acura wprowadziło model MDX na rynek w 2000 roku jako swojego przedstawiciela w segmencie luksusowych SUV-ów, ale pozostał on tam tylko przez sześć lat, aż do debiutu drugiej generacji w 2006 roku.
Marka premium Hondy, Acura, uznała, że istnieje pole do poprawy w już udanej linii modelu MDX. Próbowała stworzyć SUV-a, który mógłby dorównać wnętrzu minivana, a jednocześnie zapewniać osiągi sportowego sedana. Tak powstał model MDX.
Jego kształt był daleki od typowego SUV-a przypominającego ciężarówkę, a nawet różnił się od Hondy Pilot, która dzieliła z MDX tę samą platformę. Luksusowy SUV charakteryzował się kanciastym przodem, z reflektorami przypominającymi zawodnika sumo. Tak przynajmniej twierdziło Honda. Siatka chłodnicy miała nowy, tarczowy design, który prawie zakrywał cały obszar wentylacyjny, chociaż w rzeczywistości tego nie robił. Nachylona szyba wyglądała bardziej jak w sportowym sedanie z boku, podczas gdy wysoka linia dachu pasowała do minivana. Z tyłu, słupek C był szerszy u góry niż u dołu, co było nietypowe dla pojazdu w tej klasie.
Wnętrze pojazdu wykończono skórą. Przednie fotele kubełkowe były oddzielone szeroką konsolą środkową, która miała miejsce do przechowywania pod podwójną pokrywą podłokietnika. Deska rozdzielcza samochodu wyposażona była w cztery indywidualne zestawy wskaźników oraz mały, pionowy wyświetlacz między obrotomierzem a prędkościomierzem. Z tyłu, MDX zapewniał wystarczająco miejsca dla trzech dorosłych na dzielonej kanapie. Mimo że bagażnik nie był największy w swojej klasie, był wystarczający na zakupy.