Po wprowadzeniu na rynek drugiej generacji kombi A6 w 1998 roku, Audi zaprezentowało mocniejszą wersję S6 Avant w 1999 roku, obok S6 Sedan.
Druga generacja Audi S6 Avant opierała się na nowo opracowanej platformie C5. To nie była tylko A6 Avant z innymi znaczkami. Oferowano ją z mocniejszymi silnikami oraz usztywnionym zawieszeniem, które zapewniało lepszą przyczepność do drogi. Napęd na wszystkie koła był standardem.
Między agresywnym S6 Avant a zwykłym A6 Avant istniały pewne różnice. Lekkie aluminiowe felgi miały wzór inspirowany Audi TT. Przednie błotniki i progi były nieco szersze. Obniżone i usztywnione zawieszenie zostało zaprojektowane specjalnie dla serii S6. Standardowo zamontowano dwa końcówki wydechu z chromowanymi końcówkami. Znak na grillu i jeden z tyłu dopełniały różnice zewnętrzne.
Wewnątrz S6 oferowało wysokie fotele z bocznymi podparciami dla pasażerów z przodu, co zapewniało lepsze wsparcie na zakrętach. Na liście wyposażenia opcjonalnego znajdowały się sportowe fotele kubełkowe zaprojektowane przez Recaro. Zachowano również tylną kanapę dzieloną, na wypadek, gdyby trzeba było szybko dostarczyć coś długiego i ciężkiego na drugą stronę kraju.