Po udanym debiucie Ferrari 125 S na torach wyścigowych, włoski producent samochodów poszedł o krok dalej i stworzył model 159 S, który był ewolucją swojego poprzednika.
Stworzony z myślą o zwycięstwie w wyścigach, model 159 S powstał tylko w dwóch egzemplarzach, podobnie jak 125 S. Jednak istniało kilka szczegółów, które odróżniały te dwa modele. Samochód miał nie tylko większy, mocniejszy silnik, ale także charakteryzował się inną karoserią, choć opierał się na tym samym podwoziu.
Gioacchino Colombo ponownie był odpowiedzialny za zaprojektowanie nowego modelu, tak jak w przypadku poprzednika. Zauważył, że auto potrzebuje szerszej karoserii, z kołami całkowicie przykrytymi błotnikami, aby kierowca nie był narażony na brud i małe kamienie rzucane przez przednie opony. Powiększając przednią część auta, Colombo dodał także dodatkowe wloty powietrza z przodu, po obu stronach głównej kratki, aby schłodzić hamulce. Dodatkowo, komora silnika otrzymała więcej wentylacji po bokach, za błotnikami, które odprowadzały ciepło generowane przez silnik. Producent zauważył również, że drzwi nie były potrzebne w takim roadsterze, więc 159 S ich nie miał.
Kabina mogła pomieścić dwóch pasażerów: kierowcę i pomocnika. W wyścigach długodystansowych nawigator był niezbędny do zdobycia zwycięstwa. Jednak na torach wyścigowych samochód miał tylko jedno siedzenie, co pozwalało na zmniejszenie wagi pojazdu. 159 S został zaprojektowany i zbudowany jako samochód wyścigowy, a głównym wskaźnikiem na desce rozdzielczej był obrotomierz umieszczony tuż przed kierowcą.