Lexus zaprezentował drugą generację SUV-a RX na Międzynarodowym Salonie Samochodowym w Ameryce Północnej w 2003 roku, obiecując lepsze osiągi przy wyższej efektywności paliwowej.
Świat zaczął zwracać uwagę na SUV-y, a Lexus starał się o większy udział w rynku. Podobnie jak jego poprzednik, model RX z rocznika 2004 opierał się na modelu dostępnym tylko w Japonii – Toyocie Harrier. Lexus oferował RX jako alternatywę dla sportowego BMW X5, które cieszyło się ogromnym sukcesem po obu stronach Atlantyku. W przeciwieństwie do niemieckiego rywala, japoński SUV nie był dostępny z jednostką turbo-diesel, co spowolniło jego sprzedaż na europejskim kontynencie.
Od zewnątrz RX wyróżniał się nowym designem z zaokrąglonymi, trójkątnymi reflektorami i pochyloną kratką zintegrowaną w przedniej części maski. Mimo że był SUV-em, jego sportowa sylwetka z pochyloną tylną klapą i słupkami C nadawała mu sportowy charakter. Przejrzyste tylne światła nawiązywały do poprawek aftermarketowych, choć były standardem.
W środku producent zadbał o luksus, oferując standardowe wnętrze wykończone skórą. Toyota oferowała standardowy odtwarzacz CD marki Bose z opcją systemu audio Mark Levinson z 11 głośnikami. Z przodu, para foteli kubełkowych zapewniała prawdziwe wrażenie premium z możliwością ogrzewania i wentylacji.
Pod maską RX rozpoczął swoją karierę z silnikiem V-6 na benzynę. Później wersja hybrydowa o nazwie RX400h stała się poszukiwanym SUV-em dzięki wysokiej efektywności paliwowej, szczególnie w wersjach z napędem na przednie koła. Był to pierwszy luksusowy pojazd hybrydowy na rynku.
Druga generacja Harriera (o kodzie ACU30 i MCU30 dla modeli z napędem na przednie koła oraz ACU35 i MCU35 dla modeli z napędem na wszystkie koła) zadebiutowała w lutym 2003 roku w Japonii i charakteryzowała się nowocześniejszym, smuklejszym stylem nadwozia. Jako pozostały w ofercie SUV Lexus, zmienił swoich konkurentów na BMW X3, Land Rover Freelander oraz nowego Infinitiego FX35, ponieważ Lexus GX znalazł się pomiędzy tym SUV-em a Lexus LX. Specyfikacja mechaniczna jest w dużej mierze identyczna z pierwszą generacją Harriera, oferując te same kombinacje silników i układów napędowych (V6 2.4 L i 3.0 L z napędem na cztery koła lub bez). Główna różnica to nowa pięciobiegowa automatyczna skrzynia biegów z przesunięciem +/- zastępująca czterobiegową w modelu z silnikiem 3.0 L V6 oraz dostępność pneumatycznego zawieszenia „AIRS” w modelach z silnikiem 3.0 L V6. W wyposażeniu znajduje się system audio JBL.
Druga generacja RX, obecnie znana jako RX 330 na rynkach północnoamerykańskim i bliskowschodnim, została zaprezentowana na Międzynarodowym Salonie Samochodowym w Ameryce Północnej w 2003 roku. Samochody przeznaczone na rynek północnoamerykański początkowo produkowane były w Japonii, a produkcja RX 330 rozpoczęła się w zakładzie Toyoty w Cambridge w Ontario w Kanadzie we wrześniu 2003 roku (niektóre modele RX 330/RX 350 nadal są produkowane w Japonii). RX 330 napędzany jest silnikiem V6 3.3 L 3MZ-FE, rozwijającym moc 223 KM SAE oraz moment obrotowy 238 ft·lbf, dostępny jest zarówno z napędem na przednie, jak i na cztery koła. Ponownie, pneumatyczne zawieszenie „AIRS” jest opcją w modelach z napędem na cztery koła, a interesującą nowością jest możliwość zamontowania systemu audio Mark Levinson zamiast systemu JBL, który znajduje się w Harrierze.
Na rynkach europejskich i azjatyckich druga generacja RX zadebiutowała na początku 2003 roku, gdzie nadal występuje jako RX 300 i jest produkowana w Japonii. Specyfikacja mechaniczna jest niemal identyczna z Harrierem 3.0 L V6, dostępna jest tylko wersja z napędem na cztery koła. Ponownie można wybrać pneumatyczne zawieszenie oraz audio Mark Levinson.
Harrier Hybrid trafił do sprzedaży w Japonii w marcu 2005 roku, a hybrydowy Lexus RX 400h pojawił się na rynku w trakcie roku modelowego 2006 w Ameryce Północnej. Europa i Azja również otrzymają hybrydowy RX w 2006 roku.