Druga generacja Mercedesa-Benz ML zadebiutowała w 2005 roku i całkowicie zmieniła podejście do rynku SUV-ów w porównaniu do swojego poprzednika. Przede wszystkim zrezygnowano z ramy na rzecz konstrukcji unibody.
Pierwszy ML został zaprojektowany do pokonywania terenowych tras z pewnością, jaką dawała jego rama. Jednak wadą tego rozwiązania był wysoki środek ciężkości oraz duża masa. Druga generacja została stworzona głównie z myślą o drogach i nawierzchniach gruntowych. I w każdej dziedzinie okazała się lepsza.
Nowa koncepcja wymagała innego podejścia do SUV-a. Duże reflektory przypominały te z modelu Klasy S. Grill o trzech szczelinach był w kolorze srebrnym i oferował więcej opcji niż wcześniej. Standardowe 17-calowe felgi aluminiowe były osłonięte nadkolami z wyraźnie rozszerzonymi łukami. Z tyłu, klapa bagażnika nie była już pionowa jak wcześniej. Na niektórych rynkach oraz przy zdecydowanych silnikach, ML był wyposażony w reflektory bi-xenonowe.
W środku wygodne fotele oferowały wystarczająco dużo miejsca dla pięciu osób. Choć zrezygnowano z ramy, miejsce na zapasowe koło znalazło się pod podłogą bagażnika. Całkowita objętość była mniejsza niż wcześniej, ale wciąż wystarczająca. Dla kierowcy, zestaw wskaźników oferował okrągłe tarcze oraz wyświetlacz LCD pomiędzy prędkościomierzem a obrotomierzem. Na konsoli centralnej dostępnych było więcej wersji jednostki infotainment, a niektóre były wyposażone w system nawigacji.