Model S65 AMG z 2004 roku miał na celu wzmocnienie wizerunku Klasy S na rynku. Dzięki nowemu, sportowemu językowi designu, potrzebny był odpowiedni model o wysokich osiągach. A V12 okazał się najlepszym rozwiązaniem.
W 1998 roku na rynku zadebiutowała nowa generacja luksusowych samochodów klasy premium. BMW, Jaguar i Audi A8 były już w grze, kiedy w 1999 roku zaprezentowano Mercedes-Benz Klasy S. Jego stylistyka zaskakiwała, oferując znacznie bardziej zwinny wygląd niż jego poprzednik. Model W220, bo tak brzmiała jego fabryczna nazwa, miał smukłą sylwetkę, znacznie różniącą się od wcześniejszej Klasy S W140.
Klasa S W220 charakteryzowała się nowym językiem projektowania, z obniżonym profilem, wąskimi reflektorami i pochylonymi słupkami A. Pochylona linia dachu prowadziła do prostego tylnego wieka bagażnika, co poprawiało aerodynamikę samochodu, który nie był koniecznie stworzony z myślą o rekordach prędkości. Jednak ostatecznie S65 okazał się rekordzistą. Przedni zderzak różnił się od pozostałej części gamy, z bardziej agresywną stylistyką. Większe koła z lekkich stopów pozwalały na podziwianie dużych, nawiercanych tarcz hamulcowych.
Wnętrze to nadal ta sama Klasa S, pełna miłych dla oka luksusowych elementów i funkcji. W przedniej części zainstalowano skórzane, podgrzewane i wentylowane fotele. Był to sygnał, że samochód został głównie zaprojektowany z myślą o kierowcy, a nie o pasażerach z tyłu. Mikrowentylatory wprawiały w ruch powietrze przez perforowaną skórzaną tapicerkę.