Model „Fintail” zniknął po udanej karierze, a Mercedes-Benz musiał go zastąpić czymś lepszym. Udało im się to z luksusowym modelem z 1965 roku.
Model S-Class z 1965 roku oferowany był w dwóch wersjach rozstawu osi, przy czym krótsza była bardziej ukierunkowana na kierowcę niż pasażerów z tyłu. Nowa generacja utrzymała oznaczenia w postaci 250 S, 250 SE i 300 SE, które zastąpiły typy „fintail” 220 Sb, 220 SEb i 300 SE.
Projektantem tego modelu był znany francuski designer Paul Bracq. Przyjął on proste linie nadwozia i chromowane detale, aby podkreślić luksusowy charakter pojazdu. Miał on pionowe reflektory, co było innowacyjnym rozwiązaniem w porównaniu do innych producentów samochodów, którzy w tamtym czasie stosowali głównie okrągłe lub poziome jednostki. Model 300 SE zrezygnował z zawieszenia pneumatycznego z poprzedniego modelu, ale posiadał system hydropneumatyczny, który kompensował tylną oś, utrzymując stały poziom samochodu, niezależnie od dodatkowego obciążenia.