Po masywnej klasie S W140, pojawienie się modelu W220 zaskoczyło wszystkich. Klasa S była smukła, stylowa i wyglądała bardziej dynamicznie, gdy zaprezentowano ją w 1999 roku.
Model klasa S z 2003 roku przeszedł subtelne zmiany w designie. Dolny wlot powietrza z przodu został przeprojektowany, co sprawiło, że samochód wyglądał na szerszy. Grille stały się wyższe. Reflektory zostały przykryte przezroczystym szkłem, a całe lampy zyskały bardziej okrągły kształt. Odświeżono także lusterka boczne i tylne światła.
Wewnątrz zmieniono ponad 40 elementów w klasie S z 2003 roku. Fotele wielokonturowe posiadały komory powietrzne, które napełniały się i opróżniały w zależności od warunków drogowych, aby zapewnić lepsze wsparcie dla pasażerów. System infotainment został standardowo wyposażony w jednostkę COMAND o przekątnej 6,5 cala. W najwyższej wersji S600 jednostka ta była połączona z systemem nawigacji.