Model 380 zaprezentowano na Międzynarodowym Salonie Motoryzacyjnym i Motocyklowym w Berlinie w 1933 roku. Model 380 był następcą legendarnych, sześciocylindrowych modeli z doładowaniem „SS” i „SSK”.
Model 380 (W 22) był typowym produktem zmieniających się czasów. Te zmiany dotarły do Daimler-Benz na początku lat 30. XX wieku, a ich wprowadzenie zawdzięczano przede wszystkim dyrektorowi technicznemu dr. Hansowi Nibelowi i jego głównemu projektantowi, Maxowi Wagnerowi. Był to model przejściowy, który starał się pozbyć sztywnych osi i wprowadzić nowy wahacz tylni oraz niezależne zawieszenie z przodu z sprężynami śrubowymi.
Na zewnątrz model 380 zachował charakterystyczny, spiczasty grill chłodnicy. Na początku XX wieku ten kształt był powszechną cechą stylistyczną wielu producentów samochodów. W latach 20. XX wieku zaczęło znikać z rynku, ale wciąż był montowany w dużych, doładowanych modelach Mercedes-Benz.
Model 380 był oferowany jako kabriolet, coupe, sedan czterodrzwiowy oraz podwozie z silnikiem i układem kierowniczym dla dalszych wytwórców nadwozi. Niektórzy klienci wybierali ostatnią wersję nie dlatego, że była tańsza, ale ponieważ pragnęli mieć indywidualnie zaprojektowane nadwozie.