Nissan wprowadził dwunastą generację sedana Skyline w 2006 roku, przeznaczoną wyłącznie na rynek japoński, podczas gdy reszta świata, w tym klienci w USA, otrzymała serię Infiniti M.
Sedan Skyline z 2006 roku był sportową wersją swojego słynnego brata GT-R, ale miał mniej mocy i był dostępny tylko z napędem na tylne koła. Był sprzedawany tylko w Japonii, a w USA i reszcie świata oferowano go jako Infiniti M35. To był ten sam samochód, ale z kierownicą po prawej stronie i różnymi oznaczeniami. Istniało również kilka zauważalnych różnic między tymi dwoma modelami.
W przeciwieństwie do swojego poprzednika, nowy Skyline podążał za nowym trendem w projektowaniu, z opadającymi reflektorami, które przypominały te z Infiniti G35 Coupe. Jego zarys atrapy chłodnicy miał cztery poziome żebra i dodatkowe dwa chromowane na górze i dole. Zderzak był wyposażony w dolny spoiler. Nissan umieścił światła przeciwmgielne wewnątrz lamp, po ich wewnętrznej stronie. Projektanci zaprojektowali tylną szybę w kształcie spłaszczonym, a pokrywę bagażnika krótką, aby podkreślić sportowy charakter sedana.
W wnętrzu, fotele z wysokimi bocznymi podporami z przodu inspirowano modelami z G35 Coupe. Nissan stworzył unikalny design zestawu wskaźników, bez oddzielnych obudów dla prędkościomierza i obrotomierza. Skyline był wyposażony w ekran systemu infotainment podobny do tego z Nissana Primer, sterowany za pomocą wyraźnego panelu sterującego na górze centralnej konsoli.