Toyota wprowadziła drugą generację minivana Sienna pod koniec 2003 roku jako model na rok 2004, pragnąc dogonić pozostałe pojazdy MPV na rynku.
Wzrost popytu na minivany na rynku amerykańskim sprawił, że Toyota nie mogła pozostać w tyle. Producent wcześniej próbował z mid-engine Previa i pierwszą generacją Sienna, ale żaden z tych modeli nie zyskał dużej popularności. Ponadto, wysoka cena i brak funkcji oferowanych przez innych producentów utrudniały sprzedaż. Mimo to, rodzinna Sienna zdołała przyciągnąć wystarczającą liczbę klientów, aby przetrwać światowy kryzys finansowy w latach 2007-2010, kiedy to została zastąpiona trzecią generacją.
Jej zaokrąglone kształty i pochylona przednia część sprawiały, że Sienna wyglądała jak wysoka kula. Kratka chłodnicy przypominała ten sam element designu, który występował w udanym modelu Camry, z którym dzieliła platformę. Po bokach, szerokie drzwi przesuwne umożliwiały łatwe wsiadanie i wysiadanie pasażerom na tylnych siedzeniach, podczas gdy pasażerowie z przodu mogli korzystać z regularnych drzwi otwieranych do przodu.
Wewnątrz, trzyrzędowa Sienna była dostępna w kilku wersjach wyposażeniowych, co pozwalało na przewóz nawet ośmiu pasażerów. Niestety, mimo że można było zamówić fotele kapitańskie w drugim rzędzie, nie było opcji obrotowych. Z przodu kierowca miał dostęp do wybieraka zamontowanego na desce rozdzielczej dla automatycznej skrzyni biegów, co pozwalało na swobodne przechodzenie przez pojazd w razie potrzeby. Inni producenci samochodów zdecydowali się na wybierak montowany na kolumnie, co okazało się lepszym rozwiązaniem.